I primi frati, provenienti da Montesenario, si stanziarono, presso le mura della città, nella zona dove più tardi sorsero Porta Romana e il monastero di San Niccolò, nel 1234. Intorno alla metà del secolo si trasferirono nel luogo attuale, dove preesisteva una chiesa dedicata a San Clemente, e dettero inizio, con il contributo determinante del Comune, alla realizzazione di un nuovo convento. I lavori proseguirono, a più riprese, per oltre tre secoli prima di raggiungere un assetto sostanzialmente compiuto. In particolare la chiesa, con transetto e coro di forme gotiche e le navate rinascimentali, fu riconsacrata, non ancora compiuta, nel 1533 a seguito di rilevanti trasformazioni. Al Cinquecento risale pure la costruzione dei due chiostri tuttora esistenti, mentre al XVIII secolo sono riconducibili il refettorio e la libreria, opere di Giuseppe Tofani e Bernardino Rossi.

Nel 1866 una parte del convento fu ceduta al Comune il quale, pochi anni dopo, ne concesse l'uso perpetuo alla Società di Esecutori di Pie Disposizioni. I vani furono così adibiti ad infermeria del manicomio di San Niccolò, ospitando, verso la fine del secolo, circa trecento malati.

I locali dell'Università si dispongono intorno ai due chiostri cinquecenteschi, entrambi caratterizzati da arcate in mattoni a tutto sesto su colonne in pietra, corridoi voltati a crociera e prospetti in laterizi sviluppati su due piani. Quello maggiore prevedeva un loggiato esteso anche al piano superiore.